科技日報記者 江耘 實習生 姚佩琦

當地時間4月13日，浙江大學醫學院李曉明教授團隊聯合藥學院董曉武教授、醫學院張巖教授團隊，在《細胞》期刊發表研究成果。團隊原創設計出具有顯著鎮痛作用，又削弱大麻耐藥、成癮等副作用的新型小分子藥物。

據悉，這項“十年磨一劍”的研究，為非阿片類鎮痛藥和抗焦慮、抑郁等情感障礙藥物的研發開辟了全新路徑。對于這一具有里程碑意義的成果，審稿專家給予“精彩的杰作和壯舉”的評價。

去毒留效，錨定大麻藥用核心靶點

當前，焦慮癥、抑郁癥等情感障礙類疾病多發，困擾人類健康。目前，抗焦慮和抑郁的藥物雖有一定療效，同時也存在起效慢、長期服用、副作用大、對部分患者無效等問題。

尋找和研發治療焦慮的高效藥物，成為全球眾多科研工作者為之努力的目標。“要發現新的靶點和藥物，研究并闡明焦慮和抑郁發病的機制是第一步。”李曉明說。

其團隊經過10多年研究發現，大腦內杏仁核活性增高，是導致焦慮和抑郁發生的主要原因。那么，降低或抑制杏仁核的活性，是不是就可以治療焦慮和抑郁了？如何降低杏仁核的活性？

受到屠呦呦從《肘后備急方》中獲得青蒿素研發靈感的啟發，李曉明團隊沿著古人的智慧尋找能抑制杏仁核活性，且在臨床有一定提示的藥。

從唐朝《本草拾遺》到古羅馬《藥物論》，這些古老記載已證明大麻有調控情緒、緩解疼痛等相關藥物作用。但大麻類物質卻始終在治療效用與成癮危害之間走鋼絲，其耐受、成癮、認知損害等是危害人體健康的副作用。

大麻的藥用與毒性之爭，核心在于其作用機制的未知。“如何剝離大麻耐受、成癮等毒副作用而保留調控情緒和鎮痛等的治療效果，做到‘去毒留效’，是國際神經科學界和藥學界一直沒解決的科學難題。”李曉明表示，團隊過去很長時間致力于解決兩個問題。一是大麻調控焦慮、抑郁和鎮痛的神經機制是什么？二是如何解耦大麻產生的副作用？

團隊通過抑郁動物模型研究發現，抑郁時杏仁核大麻素1型受體（CB1）表達明顯下降，外源性大麻素可通過激活杏仁核CB1，抑制杏仁核活性從而產生抗抑郁等情緒調控作用。研究結果說明，大麻調控情緒主要是通過調控杏仁核活性來實現的。

同時，團隊還研究了大麻鎮痛的中樞機制，發現丘腦區域CB1可調控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮痛的核心靶點。這一系列成果，為后續“去毒留效”的藥物設計奠定了基礎。

破解百年難題，理性設計新分子誕生

明確了調控情緒和鎮痛的機制，接下來就是解耦大麻的抗焦慮、鎮痛作用和副作用。此前科學家已經發現，大麻受體是G蛋白偶聯受體（GPCR），其下游有兩條信號通路：一條路徑Gi/o信號主要負責鎮痛等治療效應，另一條路徑β-arrestin信號則與藥物耐受、成癮等副作用密切相關。大麻與受體結合后，會同時激活這兩條通路，能否實現兩條通路的“解耦”，是研發安全新型藥物的核心關鍵。

以前科學家一直沒搞清楚CB1結合β-arrestin信號通路的受體結構，這是GPCR領域的百年國際難題。

團隊先后與張巖、董曉武團隊合作，在國際上首次解析出大麻受體與β-arrestin結合的結構，后將解析的結構輸入自研的CB1模型進行訓練，進行人工智能輔助虛擬設計只激活G蛋白信號通路，不激活產生副作用的β-arrestin信號通路的小分子化合物。

通過三年左右的時間，他們最終設計出了人工合成的新型小分子藥物。

細胞水平模型檢測顯示，類大麻小分子能激活G蛋白信號通路，對β-arrestin信號通路要么不激活，要么激活程度很小。動物模型實驗顯示，類大麻小分子對急性痛、慢性痛、炎性痛、傷口痛、神經痛等都有很好的鎮痛效果。

通過副作用測試顯示，耐藥性、成癮性等關鍵副作用指標上，類大麻小分子均沒有出現明顯經典大麻類藥物所帶來的這些副作用。

類大麻小分子并非“發現”，而是“理性設計”出的全新分子，它只激活大麻CB1受體G蛋白信號通路，不激活產生副作用的β-Arrestin信號通路，是首次基于結構理性設計的靶向CB1受體的激動劑。

“我們的研究就是要從臨床問題出發，通過基礎研究闡明疾病發病的機制，發現治療的靶點，研發有效的藥物，希望最終能解除患者的痛苦。”李曉明說，從2015年啟動相關研究至今，團隊十余年來一直聚焦焦慮、抑郁等情感障礙的發病機制、治療靶點和臨床轉化研究，形成了“疾病模型—神經機制—分子靶點—結構解析—藥物設計—疾病模型驗證”的全鏈條研究范式。

團隊并未止步于此，他們將研究推進至大動物模型，在更復雜的生理病理系統中驗證了小分子的療效與安全性，為開發新型有效安全的鎮痛、抗抑郁、抗焦慮藥物打下了基礎。